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Jul 15, 2023

インターロイキン 6 (体の免疫系が過剰反応するときに関与するタンパク質) をブロックする薬は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の治療に効果的ですか? また、望ましくない影響を引き起こすのでしょうか?

Messaggio chiave Riteniamo che tocilizumab (

キーメッセージ

私たちは、トシリズマブ（インターロイキン 6（IL-6）を阻害する薬）が治療後 28 日以内に新型コロナウイルス感染症で死亡する入院者数を減少させると確信しています。 しかし、おそらく臨床的改善（退院または新型コロナウイルス感染症の症状の改善として定義される）にはほとんど差がないか、全く差が生じないでしょう。

サリルマブはおそらく臨床改善にほとんど、あるいはまったく差をもたらしません。

他の IL-6 阻害薬を評価した研究はほとんど見つかりませんでした。 したがって、それらの影響については不明です。

少数の研究では結果が公表されていません。 これらの研究は比較的少数の人々を治療しており、その結果は私たちの現在の発見を変えるものではありません。

IL-6 とは何ですか? 新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) における IL-6 の役割は何ですか?

IL-6 はサイトカインと呼ばれるタンパク質の一種で、体の免疫系の調節に役立ちます。 特に、IL-6 は炎症を引き起こし、体がウイルスなどの有害物質から身を守るために感染を認識して戦うのを助けます。

新型コロナウイルス感染症に感染すると、免疫システムの反応が混乱し、過剰反応を引き起こす可能性があります。 この反応の一環として体が継続的に IL-6 を生成すると、体に損傷を与える高レベルの炎症が発生する可能性があります。 これは重度の呼吸困難、臓器不全、死に至る可能性があります。

IL-6遮断薬とは何ですか?

IL-6 遮断薬は、IL-6 から免疫系の他の部分へのシグナルを遮断することにより、IL-6 の働きを止める薬です。 これは炎症を軽減し、免疫系が新型コロナウイルス感染症と戦うのを助ける可能性があります。 これにより、人工呼吸器（患者のために呼吸を行う機械）による呼吸補助の必要性が減り、新型コロナウイルス感染症による死亡者数が減る可能性があります。 これらは、関節リウマチなどの「過剰反応性」免疫系が関与する症状の治療に使用した場合、安全で効果的であることがすでに知られています。

私たちは何を知りたかったのでしょうか？

私たちは、IL-6遮断薬が新型コロナウイルス感染症患者にとって効果的な治療法であるかどうかを、標準治療単独またはプラセボ（試験対象の薬と同じように見えるが、有効な薬を含まないダミーの治療法）と比較して知りたいと考えました。 私たちは、IL-6 遮断薬が以下に及ぼす影響に特に興味を持っていました。

- 人々の症状が良くなったのか、悪くなったのか。

- 何人が死亡したのか。 そして

- あらゆる望ましくない影響および重大な望ましくない影響。

私たちが何をしたのですか？

私たちは、インターロイキン-6をブロックする薬が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を効果的に治療できるかどうかを検証した研究を検索しました。 私たちは、人々が受ける治療法が偶然に決定されるランダム化比較研究を探しました。 研究結果を比較してまとめました。 私たちは標準化された方法を使用して、証拠に対する信頼度を評価しました。 信頼度は、研究デザインや含まれる人数などの研究の特徴に基づいています。

私たちは何を見つけたのでしょうか？

新型コロナウイルス感染症12,160人を対象とした32件の研究が見つかった。 参加者の平均年齢は56～75歳で、参加者の66％が男性でした。 研究は世界中のさまざまな国の病院で行われました。 8つの研究は製薬会社から資金提供を受けました。

最も多く検査された薬はトシリズマブとサリルマブでした。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を治療するためのIL-6阻害薬に関する登録済みの研究がさらに17件見つかった。 これらの研究には公表された結果はありません。 これらの研究のうち 10 件は完了したか、まだ進行中です。 ７人が解雇された。

私たちのレビューの主な結果は何ですか?

プラセボまたは標準治療と比較して、トシリズマブによる治療は次のとおりです。

‐ 原因を問わず、新型コロナウイルス感染症による死亡者数を約 28 日間減少させる。

‐ 28 日前後の臨床的改善にはおそらくほとんど、またはまったく違いがありません。

‐ おそらく、望ましくない影響にはほとんど、あるいはまったく違いが生じません。

以下に対するトシリズマブ治療の影響については不明です。

‐ 約 60 日で臨床的改善が見られる。

‐ 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症度。 つまり、約28日間に人工呼吸器や追加の臓器サポートが必要な患者、または新型コロナウイルス感染症により死亡した患者の数。

‐ 原因を問わず、およそ 60 日間に何人の患者が死亡するか。

プラセボまたは標準治療と比較した場合、サリルマブによる治療は次のとおりです。

- おそらく、28日前後の臨床的改善（退院または新型コロナウイルス感染症の症状の改善と定義される）にはほとんど差がないか、まったく差がありません。

プラセボや標準治療と比較した、サリルマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、レビリマブの治療効果や望ましくない事象については不明です。

証拠の限界は何ですか?

クラザキズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、レビリマブの結果に対する我々の信頼は、実施された研究の数が少なく、これらの研究に参加した人の数も少ないため、限られています。 提供される標準治療の変更による効果の変動を評価することはできず、また、年齢や性別が異なる人々で効果が異なるかどうかも確認できませんでした。

さらに、レビューに含まれる研究のほとんどは、懸念されるさまざまな変異種の波が押し寄せる前、およびワクチン接種が大規模に展開される前に実施された。

この証拠はどれくらい最新のものですか?

証拠は 2022 年 6 月 7 日までのものです。

新型コロナウイルス感染症の入院患者において、短期的にはトシリズマブが全死因死亡率に対して有益な効果を示し、標準治療単独またはプラセボと比較して有害事象のリスクにおそらくほとんど差がないことが結果から示されている。 それにもかかわらず、トシリズマブとサリルマブの両方は、おそらく D28 での臨床的改善の増加をほとんど、またはまったくもたらしません。

サリルマブおよび他の IL-6 遮断薬が重要な転帰に及ぼす影響に関する証拠は不確実であるか、非常に不確実です。 私たちのレビューに含まれている試験のほとんどは、懸念されるさまざまな変異種の波が押し寄せる前、およびワクチン接種が大規模に展開される前に実施されました。

IL-6 遮断薬に関する追加の 17 件の RCT が現在登録されていますが、まだ結果は報告されていません。 保留中の研究の数と計画されている参加者の数は少ない。 したがって、このレビューの今後の更新情報は公開されません。

新型コロナウイルス感染症に感染し、I型インターフェロンに対する既存の自己抗体を持っている人は、重度の呼吸器症状の原因となる炎症性サイトカインストームを発症する可能性が高いことが報告されています。 インターロイキン 6 (IL-6) は、この炎症過程で放出されるサイトカインの 1 つであるため、重度の新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 患者の治療に IL-6 遮断薬が使用されてきました。

新型コロナウイルス感染症患者に対する、標準治療単独またはプラセボと比較した IL-6 遮断薬の有効性と安全性に関する証拠を更新すること。

私たちは、世界保健機関 (WHO) の国際臨床試験レジストリ プラットフォーム、Living OVerview of Evidence (L·OVE) プラットフォーム、コクラン 新型コロナウイルス感染症 (Cochrane) 新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 研究登録簿を検索して、2022 年 6 月 7 日の研究を特定しました。

疾患の重症度に関係なく、新型コロナウイルス感染症患者を対象に、IL-6遮断薬を標準治療単独またはプラセボと比較して評価したランダム化比較試験（RCT）を含めた。

ペアの研究者が独立して研究の選択を行い、データを抽出し、バイアスのリスクを評価しました。 すべての重大かつ重要な結果について、GRADE アプローチを使用して証拠の確実性を評価しました。 この更新では、重要な結果に対する最小限の重要な違いを確立することにより、証拠の格付けに使用される方法を更新するためにプロトコルを修正しました。

このアップデートには 22 件の追加試験が含まれており、合計 32 件の試験には、全員が新型コロナウイルス感染症で入院している無作為化された参加者 12,160 人が含まれます。 我々は、2022年6月7日の時点で結果が得られていないIL-6遮断薬を評価している登録済みRCTをさらに17件特定した。

平均年齢範囲は 56 歳から 75 歳まででした。 登録参加者の 66.2% (8051/12,160) が男性でした。 対象となった試験の 3 分の 1 (11/32) はプラセボ対照でした。 22件は査読付きジャーナルに掲載され、3件はプレプリントとして報告され、2件の試験は結果がレジストリにのみ掲載され、5件の試験の結果は別のメタ分析から取得された。 そのうち8件は製薬会社から資金提供を受けていた。

含まれた26件の研究は多施設共同試験であった。 4 件は多国籍で、22 件は単一国で開催されました。 参加者の募集は2020年2月から2021年6月の間に行われ、平均登録期間は21週間（範囲は1週間から54週間）でした。 19件（60％）の試験では60日以上の追跡調査が行われた。 疾患の重症度は軽度から重篤な疾患まで多岐にわたりました。 研究参加時に挿管された参加者の割合も 5% から 95% まで変化しました。 ワクチン接種状況を報告した試験はわずか6件のみだった。 これらの試験にはワクチン接種を受けた参加者は含まれておらず、ワクチン接種が開始される前に17件の試験が実施された。

合計6つの治療法を評価し、それぞれをプラセボまたは標準治療と比較しました。 20件の試験がトシリズマブを評価し、9件の試験がサリルマブを評価し、2件の試験がクラザキズマブを評価した。 他の IL-6 遮断薬 (シルツキシマブ、オロキズマブ、レビリマブ) については、それぞれ 1 件の試験のみが含まれていました。 2 つの試験で複数の治療法が評価されました。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療における標準治療またはプラセボと比較したトシリズマブとサリルマブの有効性と安全性

28 日目 (D) の時点で、トシリズマブとサリルマブはおそらく臨床的改善の増加をほとんど、または全くもたらしません (トシリズマブ: リスク比 (RR) 1.05、95% 信頼区間 (CI) 1.00 ～ 1.11、15 件の RCT、6,116 人の参加者、中程度の確実性証拠; サリルマブ: RR 0.99、95% CI 0.94 ～ 1.05; RCT 7 件、参加者 2,425 人; 中程度の確実性の証拠)。 D60以上での臨床改善については、トシリズマブ（RR 1.10、95% CI 0.81～1.48、RCT 1件、参加者97名、非常に低い証拠）とサリルマブ（RR 1.22、95% CI 0.91）の両方で証拠の確実性は非常に低い。 1.63まで; 2つのRCT、239人の参加者; 非常に低い確実性の証拠）。

WHO臨床進行スコア（WHO-CPS）がレベル7以上の参加者の割合に対するトシリズマブの影響は、D28時点では依然として不確実である（RR 0.90、95％CI 0.72～1.12、13件のRCT、参加者2117人、確実性の低い証拠） ）、サリルマブについては非常に不確実である（RR 1.10、95% CI 0.90～1.33、RCT 5件、参加者886人、証拠の確実性は非常に低い）。

トシリズマブは、標準治療/プラセボと比較して、D28 のすべての原因による死亡率を低下させます (RR 0.88、95% CI 0.81 ～ 0.94、18 件の RCT、参加者 7,428 人、確実性の高い証拠)。 この転帰に対するサリルマブの影響に関する証拠は非常に不確実である（RR 1.06、95% CI 0.86～1.30、9件のRCT、3,305人の参加者、非常に低い確実性の証拠）。

トシリズマブの D60 以上の全死因死亡率の証拠は不確実であり (RR 0.91、95% CI 0.80 ～ 1.04; RCT 9 件、参加者 2,775 名; 確実性の低い証拠)、サリルマブの場合は非常に不確実である (RR 0.95、95% CI 0.84 ～ 1.04)。 1.07; 6 つの RCT、3,379 人の参加者; 非常に低い確実性の証拠）。

トシリズマブはおそらく有害事象のリスクにほとんど差を生じない（RR 1.03、95% CI 0.95～1.12、9件のRCT、1811人の参加者、中程度の確実性の証拠）。 サリルマブの有害事象に関する証拠は不確実である (RR 1.12、95% CI 0.97 ～ 1.28; 4 RCT、参加者 860 名; 確実性の低い証拠)。

重篤な有害事象に関する証拠は、トシリズマブについては非常に不確実であり（RR 0.93、95% CI 0.81～1.07、16件のRCT、2974人の参加者、非常に低い証拠）、サリルマブについては不確実である（RR 1.09、95% CI 0.97～1.21、6名）。 RCT; 2936 人の参加者; 確実性の低い証拠）。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療におけるクラザキズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、レビリマブの有効性と安全性を標準治療またはプラセボと比較したもの

クラザキズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、およびレビリマブの効果に関する証拠は、各遮断薬について 1 つまたは 2 つの研究のみから得られており、不確実であるか、非常に不確実です。